Entre 11 e 18 de fevereiro de 1922 idealiza e organiza a Semana de Arte Moderna no Teatro Municipal de São Paulo, criando para essa ocasião as peças promocionais do evento: catálogo e programa.
Faz sua primeira viagem à Europa em 1923, permanecendo em Paris até 1925. Frequenta a Academia Ranson. Expõe em diversas cidades: Londres, Berlim, Bruxelas, Amsterdã e Paris. ConhecePicasso, Léger, Matisse, Eric Satie, Jean Cocteau e outros intelectuais franceses.
Retorna ao Brasil em 1926 e ingressa no Partido Comunista. Segue fazendo ilustrações. Faz nova viagem a Paris e cria os painéis de decoração do Teatro João Caetano no Rio de Janeiro.
Os anos 30 encontram um Di Cavalcanti imerso em dúvidas quanto à sua liberdade como homem, artista e dogmas partidários. Inicia suas participações em exposições coletivas, salões nacionais e internacionais como a International Art Center em Nova Iorque. Em 1932, funda em São Paulo, com Flávio de Carvalho, Antonio Gomide e Carlos Prado, o Clube dos Artistas Modernos. Sofre sua primeira prisão em 1932 durante a Revolução Paulista. Casa-se com a pintora Noêmia Mourão. Publica o álbum A Realidade Brasileira, série de doze desenhos satirizando o militarismo da época. Em Paris, em 1938, trabalha na rádio Diffusion Française nas emissões Paris Mondial. Viaja ao Recife e Lisboa onde expõe no salão “O Século”; ao retornar é preso novamente no Rio de Janeiro. Em 1936 esconde-se na Ilha de Paquetá e é preso com Noêmia. Libertado por amigos, segue para Paris, lá permanecendo até 1940. Em 1937 recebe medalha de ouro com a decoração do Pavilhão da Companhia Franco-Brasileira, na Exposição de Arte Técnica, em Paris.
Com a iminência da Segunda Guerra deixa Paris e retorna ao Brasil, fixando-se em São Paulo. Um lote de mais de quarenta obras despachadas da Europa não chegam ao destino, extraviando-se. Passa a combater abertamente o abstracionismo através de conferências e artigos. Viaja para o Uruguai e Argentina, expondo em Buenos Aires. Conhece Zuília, que se torna uma de suas modelos preferidas. Em 1946 retorna a Paris em busca dos quadros desaparecidos; nesse mesmo ano expõe no Rio de Janeiro, na Associação Brasileira de Imprensa. Ilustra livros de Vinícius de Morais,Álvares de Azevedo e Jorge Amado. Em 1947 entra em crise com Noêmia Mourão - "uma personalidade que se basta, uma artista, e de temperamento muito complicado…". Participa com Anita Malfatti e Lasar Segall do júri de premiação de pintura do Grupo dos 19. Segue criticando o abstracionismo. Expõe na Cidade do México em 1949.
É convidado e participa da I Bienal de São Paulo, 1951. Faz uma doação generosa ao Museu de Arte Moderna de São Paulo, constituída de mais de quinhentos desenhos. Beryl passa a ser sua companheira. Nega-se a participar da Bienal de Veneza. Recebe a láurea de melhor pintor nacional na II Bienal de São Paulo, prêmio dividido com Alfredo Volpi.
Em 1954 o Museu de Arte Moderna do Rio de Janeiro realiza exposição retrospectiva de seus trabalhos. Faz novas exposições na Bacia do Prata, retornando a Montevidéu e Buenos Aires. PublicaViagem de minha vida. 1956 é o ano de sua participação na Bienal de Veneza e recebe o I Prêmio da Mostra Internacional de Arte Sacra de Trieste. Adota Elizabeth, filha de Beryl. Seus trabalhos fazem parte de exposição itinerante por países europeus. Recebe proposta de Oscar Niemeyer para a criação de imagens para tapeçaria a ser instalada no Palácio da Alvorada; também pinta as estações para a Via-sacra da catedral de Brasília.